Blair nasceu Selma Blair Beitner em Southfield, Michigan, filha de Molly Ann, juiz e Elliot Beitner. Ela tem três irmãs mais velhas, Katherine (uma publicista do livro), Elizabeth e Marie. Blair frequentou Hillel Day School, uma escola de dia judaica em Farmington Hills, Michigan, e a escola Cranbrook Kingswood em Bloomfield Hills, Michigan. Ela freqüentou o Kalamazoo College em Michigan, depois transferiu-se para a Universidade de Michigan, onde obteve o diploma de bacharel em 1994. Após o treinamento no Stella Adler Conservatory of Acting, Blair começou a atuar em meados dos anos 90. Blair começou sua carreira com pequenos papéis e papéis convidados em várias séries de televisão. Blair apareceu com as co-estrelas Sarah Michelle Gellar e Ryan Phillippe no filme Cruel Intentions de 1999, para o qual Blair ganhou um Prêmio MTV Movie para Best Kiss – Lesbian Kiss entre Blair e co-estrela Gellar. Blair passou a estrela como Zoe Bean em duas temporadas da série de TV Zoe, Duncan, Jack e Jane (1999-2000). Ela reencontrou a atriz Reese Witherspoon no filme comédia Legally Blonde (2001). Mais tarde, Blair apareceu na Highway (2002).
Ela também estrelou em frente a Cameron Diaz e Christina Applegate em The Sweetest Thing e em dois filmes independentes que conquistaram sua grande aclamação da crítica: Dana Lustig’s Kill Me Later e Todd Solondz’s Storytelling controverso, e um dos seus papéis mais reconhecidos, Liz Sherman in Hellboy (2004 ) e sua sequela bem sucedida lançada em 2008, Hellboy II: The Golden Army com base no popular quadrinho.
Outros filmes incluem o Thiller político The Deal, The Big Empty, Feast of Love (oposto a Greg Kinnear e Morgan Freeman), as violetas roxas de Ed Burn e o thriller de terror W? Z (oposto a Stellan Skarsgard).
Blair estrelou em frente a Molly Shannon na série de TV Kath & Kim, com base na série de televisão australiana do mesmo nome. Os próximos projetos de Blair são Happy Together (2009), como Mrs. Delbo, Columbus Circle (2010) e Different Kind of Love (2011) com Juliette Lewis.
Selma também pode ser visto no video musical My Friend Steve 1998 Charmed.
O seu trabalho em palco inclui o papel de Kayleen nas lesões de recreio do Rajiv Joseph, que teve sua estréia mundial no Alley Theatre de Houston, em outubro de 2009.