Blair nasceu Selma Blair Beitner em Southfield, Michigan, filha de Molly Ann, juiz e Elliot Beitner. Ela tem três irmãs mais velhas, Katherine (uma publicista do livro), Elizabeth e Marie. Blair frequentou Hillel Day School, uma escola de dia judaica em Farmington Hills, Michigan, e a escola Cranbrook Kingswood em Bloomfield Hills, Michigan. Ela freqüentou o Kalamazoo College em Michigan, depois transferiu-se para a Universidade de Michigan, onde obteve o diploma de bacharel em 1994. Após o treinamento no Stella Adler Conservatory of Acting, Blair começou a atuar em meados dos anos 90. Blair começou sua carreira com pequenos papéis e papéis convidados em várias séries de televisão. Blair apareceu com as co-estrelas Sarah Michelle Gellar e Ryan Phillippe no filme Cruel Intentions de 1999, para o qual Blair ganhou um Prêmio MTV Movie para Best Kiss - Lesbian Kiss entre Blair e co-estrela Gellar. Blair passou a estrela como Zoe Bean em duas temporadas da série de TV Zoe, Duncan, Jack e Jane (1999-2000). Ela reencontrou a atriz Reese Witherspoon no filme comédia Legally Blonde (2001). Mais tarde, Blair apareceu na Highway (2002).
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